Мозговой инсульт, будучи полифакторным и полисиндромальным заболеванием, по-прежнему является приоритетным и высокоактуальным в аспекте его дальнейшего углубленного изучения, что прежде всего обусловлено его распространенностью в структуре цереброваскулярной патологии, его определенным ростом во всех экономически развитых странах и еще более высокой частотой в Украине [1–4]. Актуальность изучения проблемы мозгового инсульта обусловлена также высоким процентом летальности при этом заболевании (третье место в общей структуре смертности в западноевропейских странах; еще более высокая смертность наблюдается в Украине и превышает в 2,5 раза среднеевропейскую), а также инвалидизации среди выживших (65–75 %) [1, 5].
Весьма важными являются факты, свидетельствующие о том, что мозговой инсульт, проявляющийся очагом деструкции в супра- или субтенториальных структурах индуцирует интенсивную экспрессию генов нейронального апоптоза и, следовательно, дальнейшее прогрессирующее поражение церебральных образований, трактуемое как хронические прогредиентно текущие энцефалопатии, проявляющиеся лейкоореозом и субатрофическим процессом [3].
Отмечается преобладание ишемического инсульта над геморрагическим в соотношении 4 : 1, что обусловливает высокую значимость дальнейших исследований мозгового инсульта, и прежде всего ишемического [3].
Ишемический инсульт, являющийся полиэтиологическим, полипатогенетическим и полифакторным синдромом, обусловлен прежде всего такими событиями, как возникновение локальной гипоксии-аноксии на фоне критического уровня кровотока, что в дальнейшем инициирует возникновение «ядерной» зоны церебрального инфаркта (при уровне кровотока ниже 20 мл на 100 г вещества мозга в минуту). Возникшая инактивация никотинамидадениндинуклеотид-зависимого окисления в общем тканевом дыхании проявляется дальнейшим понижением активности цитохромоксидазы и других дыхательных ферментов, что сопровождается значительным энергетическим дефицитом, в том числе и обусловленным трансформацией аэробного метаболизма в анаэробный. Последнее приводит к нарушению активного ионного транспорта, накоплению кальция во внутриклеточном пространстве, индуцирующему перегрузку митохондрий, усиление активности прооксидантных систем, нарушение морфофункциональной структуры нейронов с их последующей гибелью. Данные события реализуются в условиях избыточного синтеза возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата), способствующих эксайтотоксической смерти нейронов [6].
Быстро формирующийся каскад патобиохимических реакций вследствие указанных событий проявляется также выраженными нарушениями микроциркуляции, увеличением содержания воспалительных цитокинов, переходом ионов калия во внеклеточное пространство, что индуцирует деполяризацию нейронов.
Некоторыми авторами [7] подчеркивается высокая значимость развития мембранной дестабилизации вследствие увеличения концентрации ионов калия во внеклеточном пространстве, что инициирует выброс возбуждающих аминокислот, значительно углубляет трансмембранные нарушения митохондрий и нейронов, сопровождается развитием оксидантного стресса с нарастанием синтеза цитотоксических соединений.
Все перечисленные факторы, реализующие свои эффекты в условиях значительно выраженной гипоксии церебральных образований, также способствующей экспрессии генов апоптоза с последующей их гибелью (вследствие фрагментации) и гипоксическому некробиозу, вызывают увеличение «ядерной» зоны инсульта [3].
Таким образом, дальнейшие исследования проблемы антиоксидантных воздействий, необходимых для обеспечения защиты клеточных и митохондриальных мембран, поражение которых индуцирует некробиоз, несомненно, актуальны, так как позволят повысить эффективность средств защиты в сложном патогенетическом комплексе событий, приводящих к формированию зоны некроза вследствие острого мозгового инсульта.
Помимо использования антиоксидантных препаратов в остром периоде мозгового инсульта, применение последних показано и с целью его профилактики; при лечении хронических цереброваскулярных заболеваний, постинсультных и дисциркуляторных энцефалопатий [1, 3, 8].
Таким образом, целью данного исследования явилось определение терапевтической эффективности препарата Цитофлавин производства НТФФ «Полисан» — комплексного цитопротектора, состоящего из естественных метаболитов организма и витаминов, содержащего янтарную кислоту (10 %), инозин (2 %), никотинамид (1 %), рибофлавина мононуклеотид натрия (0,2 %), обладающего антигипоксемическим, нейро- и энергопротективным, антиоксидантным эффектами у лиц, перенесших мозговой супратенториальный инсульт.
Задачами исследования явились: 1) клиническое обследование больных с перенесенным мозговым супратенториальным инсультом с использованием количественных оценок основных неврологических критериев, в том числе применением шкалы Гольдблата, нейропсихологического обследования (с использованием мини-теста оценки умственного состояния (Mini-Mental State — MMS) (табл. 1); 2) проведение дополнительных методов исследования у тематических больных (реоэнцефалографии бассейна сонных и позвоночных артерий; компьютерно-томографической (КТГ) нейровизуализации (с целью определения очага поражения у больных с мозговым супратенториальным инсультом); электроэнцефалографии с топоселективным картированием (ЭЭГ-ТСК) (с целью исследования электрогенеза ткани мозга у тематических больных)); 3) анализ динамики течения заболевания при проведении комплексной терапии с использованием Цитофлавина.
Материалы и методы исследования
Было проведено комплексное клинико-нейропсихологическое исследование у 20 пациентов с перенесенным мозговым супратенториальным инсультом в динамике его течения на фоне проводимой терапии с использованием Цитофлавина.
Реоэнцефалографическое исследование (РЭГ) бассейна сонных и позвоночных артерий было проведено с использованием четырехканальной реографической приставки 4РГ-1 с графической регистрацией при помощи энцефалографа фирмы «Орион».
КТГ-нейровизуализация была проведена на вычислительном рентгеновском томографе ОРТ-1010 Киевского завода реле и автоматики. Проводили анализ очагов поражения при толщине среза 10 мм, с максимальным диаметром исследуемого объекта 220 мм, размером матрицы изображения элементов 220 х 220 мм.
ЭЭГ-ТСК была проведена с целью исследования биоэлектрической активности мозга у тематических больных на аппарате «Quattuor» (Лаборатория медицинских и диагностических систем авиакосмического университета, г. Харьков). Монополярная запись ЭЭГ осуществлялась с использованием схемы отведений 10–20. Регистрировалась фоновая ЭЭГ, применялись функциональные пробы: с открытыми глазами, со свето- и звукостимуляцией низкой (4 Гц) и высокой (20 Гц) частоты, с гипервентиляцией.
Результаты проведенных исследований сравнивали с данными контрольной группы лиц; проведен также анализ динамики течения перенесенного супратенториального инсульта у всех обследованных больных на фоне комплексных терапевтических воздействий с использованием Цитофлавина по схеме, предложенной разработчиками (10 мл в виде медленной внутривенной капельной инфузии на 200 мл физиологического раствора в течение 10 дней).
Применяли корреляционный анализ с изучением меры связи признаков по критерию χ2 Пирсона между отдельными парами признаков постинсультной патологии, очагами нейровизуализации и терапевтической эффективностью [9].
Результаты и обсуждение
Клинико-нейропсихологическое обследование проведено у 20 пациентов с перенесенным мозговым супратенториальным инсультом. Давность инсульта до 1 года была выявлена у 11 (55,0 %) больных, более 1 года — у 9 (45,0 %); мужчин было 14 (70,0 %), женщин — 6 (30,0 %). Средний возраст пациентов — 59,6 ± 1,4 года.
Этиологическими факторами ишемического инсульта явились: церебральный атеросклероз, артериальная гипертензия, их сочетание; патология внутренней сонной артерии в виде ее стеноза или извитости по данным дуплексного сканирования наблюдалась у 2 (10 %) больных; сочетание основного сосудистого заболевания с ишемической болезнью сердца — у 1 больного (5,0 %), с сахарным диабетом — также у 1 больного (5,0 %). У 6 пациентов (30,0 %) мозговой инсульт развился на фоне прогрессирующей дисгемической энцефалопатии.
По характеру супратенториального инсульта распределение больных было следующим: геморрагический инсульт был выявлен у 6 пациентов (30,0 %), ишемический — у 14 (70,0 %); левополушарная локализация имела место у 11 больных (55,0 %), правополушарная — у 9 (45,0 %).
Клинические проявления у обследованных больных были представлены нарушениями произвольной моторики (гемипарезами различной степени выраженности от 0,5 до 4-4,5 баллов по шкале Гольдблата); когнитивными расстройствами, которые были исследованы с помощью MMS и также носили вариабельный характер; нарушениями речи в виде моторной и сенсорной афазии, кортикальной дизартрии, апрактико-агностическим синдромом (табл. 2). Следует отметить, что проявления психопатологического симптомокомплекса и в его структуре когнитивных нарушений, а также расстройства высших мозговых функций были представлены вариабельными формами. У лиц с большими очагами поражения либо с двусторонними изменениями плотности вещества мозга когнитивные расстройства по указанной шкале были в пределах 10–16 баллов, сочетались с апрактико-агностическим синдромом, дислексией, акалькулией, аутотопагнозией (у лиц с преимущественной правополушарной локализацией инсульта), что позволяло их трактовать в аспекте значительно выраженных структурных изменений белого вещества большого мозга в виде грубых нарушений ассоциативных связей на фоне прогредиентно текущей энцефалопатии, сочетающейся с острым инфарктом. Следует отметить, что при остром развитии апрактико-агностического синдрома в дебюте инсульта адекватная терапия с использованием цитофлавина вызывала значительный регресс указанных расстройств (2 пациентов (10,0 %)).
2007/original_issl/vopros_effec_citoflav/TABL_XX_1.gif)
Нарушения интрацеребральной гемодинимики, подтвержденные данными РЭГ-исследований, проявились определенным уменьшением объема кровенаполнения в бассейне внутренних сонных и позвоночных артерий; структурными изменениями сосудистых стенок исследуемых бассейнов в виде значительно выраженной ригидности, сочетающейся со спазмом артерий среднего калибра, нарушениями венозного оттока. Количественные показатели РЭГ-исследований в бассейне внутренних сонных артерий представлены в табл. 2.
2007/original_issl/vopros_effec_citoflav/TABL_XX_2.gif)
Как видно из табл. 2, объем интрацеребральной гемодинамики в пораженном сосудистом бассейне был значительно ниже объема гемодинамики у лиц контрольной группы.
Как уже было указано ранее, обследуемым пациентам была произведена КТГ-нейровизуализация с целью уточнения локализации очага в супратенториальных образованиях мозга, а также исследования желудочковой системы и субарахноидального пространства. У шести пациентов (30,0 %) был значительно представлен субатрофический процесс большого мозга и подкорковых образований, сочетающийся с асимметричной гидроцефалией у 3 больных (15,0 %). Одностороннее очаговое поражение супракапсулярной локализации было выявлено у 10 больных (50,0 %), у 4 (20,0 %) из них наблюдались очаги более 60 мм3. Множественные очаговые поражения в супратенториальных структурах (два очага и более) были выявлены у 5 (25,0 %) пациентов, среди которых у 4 (20,0 %) имели место двусторонние очаги поражения с вовлечением перивентрикулярных структур ипсилатерального полушария. Следует отметить, что у ряда пациентов наблюдалось поражение зрительного бугра, теменно-височно-затылочного стыка, базальных ядер и у большинства пациентов имело место поражение белого вещества теменной и височной долей мозга контрлатерального полушария.
ЭЭГ-ТСК, проведенная у 12 больных (60,0 %), свидетельствовала о преимущественной дезорганизации биоэлектрической активности мозга с почти полной редукцией альфа-ритма или его замещением на альфаподобный низкоамплитудный ритм или на полифазную низкоамплитудную активность. Выявленное замещение физиологической активности мозга на медленноволновую и низкоамплитудную, несомненно, свидетельствовало о дисфункции медиобазальных структур мозга. У 4 пациентов (20,0 %) была обнаружена нерезко выраженная дезорганизация физиологических ритмов, сочетавшаяся с наличием вспышек медленноволновой активности преимущественно в дельта-диапазоне. ЭЭГ-ТСК также обнаружило в 50,0 % наблюдений (10 больных) суммарную медленноволновую активность в объеме более 65 %, что подтверждало значительно выраженные изменения электрогенеза ткани мозга.
Всем обследуемым больным было проведено комплексное лечение с использованием Цитофлавина по указанной выше схеме в течение 10–12 дней.
Анализ динамики течения заболевания в целом подтверждал его позитивное течение; у 19 пациентов (95,0 %) было отмечено улучшение, и только у 1 пациента позитивной динамики не наблюдалось; улучшение нами трактовалось при частичной нормализации когнитивных расстройств по MMS на 2–4 балла, увеличении объема движений паретичных конечностей на 0,5 балла, незначительном улучшении проявлений апрактико-афатико-агностических расстройств; значительное улучшение трактовалось при уменьшении когнитивных расстройств на 4 и более балла по MMS, увеличении объема активных движений на 1 балл и более, значительном уменьшении выраженности апрактико-афатико-агностического синдрома.
По описанной нами трактовке улучшение при использовании Цитофлавина было выявлено у 10 пациентов (50,0 %), значительное улучшение — у 9 (45,0 %).
С целью более углубленного изучения динамики течения заболевания в зависимости от терапии с использованием Цитофлавина был проведен корреляционный анализ: исследовалась теснота связи признаков при помощи критерия χ2 Пирсонамежду отдельными парами синдромов в структуре постинсультной патологии, очагами церебрального поражения и эффективностью терапевтических воздействий с использованием Цитофлавина (табл. 3).
2007/original_issl/vopros_effec_citoflav/TABL_XX_3.gif)
Как свидетельствуют результаты проведенного анализа, двигательный дефицит был интегрирован с когнитивными нарушениями в структуре супратенториального поражения, а также с проявлениями афатико-апрактико-агностического синдрома. Выраженность когнитивных расстройств более глубоко коррелировала с объемом очагового поражения и в меньшей степени — с наличием множественных очагов. Апрактико-агностический синдром в сочетании с когнитивными расстройствами был связан с давностью течения инсульта (был более представлен у лиц с давностью инсульта более года). Наблюдалась тесная связь между эффективностью терапевтических воздействий и множественными очаговыми поражениями в супратенториальных структурах.
Все вышеизложенное, несомненно, свидетельствует об эффективности полимодального препарата Цитофлавин в комплексном лечении больных с перенесенным супратенториальным инсультом, а также о значительно представленной неоднозначности тех позитивных эффектов, которыми обладает указанный препарат. В остром периоде (на основании анализа 10 историй болезни пациентов, госпитализированных в остром периоде инсульта) препарат способствует значительному регрессу общемозгового и очагового симптомокомплексов; на стадии восстановительного и резидуального периодов Цитофлавин также обеспечивает позитивные эффекты, но представленные неоднозначно, что, возможно, обусловлено вариабельным характером механизмов пластичности ткани мозга в условиях физиологически детерминированного, но неоднозначно протекающего саногенеза.
Данные исследования позволяют высказать мнение о необходимости дальнейших углубленных исследований позитивных эффектов Цитофлавина при лечении цереброваскулярных заболеваний как в остром, так и в восстановительном периоде инсульта, а также при лечении дисгемических энцефалопатий.
Следует подчеркнуть, что данный препарат даже по результатам исследований небольшой группы пациентов с перенесенным супратенториальным инсультом, подтвердивших выраженный терапевтический эффект, может быть рекомендован в комплексе терапевтических воздействий при острых и хронических сосудистых поражениях головного мозга.