Эндометриоз — это загадочное заболевание, патогенез которого уже не одно десятилетие будоражит умы ученых всего мира. Однако каждое новое открытие в этой области, приподнимая очередную завесу, еще больше убеждает нас в том, что клинические проявления, которые мы наблюдаем в своей гинекологической практике (дисменорея, диспареуния, тазовые боли, бесплодие), — это лишь видимая верхушка огромного айсберга проблем, в основе которого — сложнейший комплекс нейрогуморальных, иммунных, эндокринных и, возможно, генетически детерминированных патологических изменений.

Термин «эндометриоз» древнегреческого происхождения: «энд» — внутри, «метро» — матка, «озис» — болезнь. Итак, эндометриоз — это заболевание, при котором клетки эндометрия, в норме выстилающие полость матки, обнаруживаются в других местах, сохраняя при этом свою функциональную активность.

История изучения эндометриоза как заболевания берет свое начало еще с XVII века [16, 20]:

— 1690 год — впервые были описаны симптомы эндометриоза немецким доктором Daniel Shroen, который обозначил их как «женское расстройство, связанное с половым созреванием»;

— 1885 год — von Recklinghausen впервые назвал это состояние эндометриозом, а Carl von Rokitansky (чешский патологоанатом) впервые дал детальную патогистологическую картину этого состояния и описал эндометриоз яичников;

— 1896 год — Thomas Cullen описал аденомиому крестцово-маточных связок; в 1919 году он же описал аденомиому ректовагинального пространства (ретроцервикальный эндометриоз);

— 1921 год — John Albertson Sampson описал эндометриоидную кисту яичника и назвал ее «шоколадной кистой», а также указал на возможность ее малигнизации в последующем; он же предложил теорию ретро­градной менструации и ключевые аспекты патогенеза эндометриоза.

Среди множества существующих теорий возникновения эндометриоза сегодня по-прежнему серьезно воспринимаются и обсуждаются три основных [1, 2, 20]:

— метапластическая теория (предполагающая трансформацию мезотелия брюшины в эндометриоидную ткань под воздействием различных факторов);

— дизонтогенетическая теория (объясняющая развитие эндометриоидных очагов из аномальных эмбриональных зачатков);

— транслокационная (имплантационная) теория Сэмпсона, или, иными словами, теория ретроградной менструации, сущность которой заключается в том, что элементы эндометрия заносятся в другие ткани половых органов и имплантируются, образуя эндометриоидную гетеротопию.

Имплантационная теория возникновения эндометриоза получила наибольшее распространение. В соответствии с ней занос частиц эндометрия различными путями в полость малого таза считается критическим моментом развития эндометриоза. Одними из очевидных вариантов такого заноса являются хирургические манипуляции, связанные со вскрытием полости матки и хирургической травмой эндометрия.

Значительный интерес представляет возможность метастазирования эндометриоза по кровеносным и лимфатическим сосудам. Такой тип диссеминации частиц эндометрия считают одной из важнейших причин возникновения известных вариантов экстрагенитального эндометриоза, таких как эндометриоз легких, кожи, мышц и др. Критическим недочетом этой теории является отсутствие доказательств жизнеспособности десквамированного менструального эндометрия и его способности к эктопической имплантации. Сегодня уже известно о том, что ретроградная менструация встречается практически у каждой нормальной женщины, но только у 10 % из них развивается эндометриоз. По всей видимости, в норме участки эндометрия, попавшие в брюшную полость, лизируются макрофагами, опознающими инородную ткань путем хемотаксиса. В противоположность этому в случаях развития эндометриоза макрофаги полноценно не выполняют свою функцию. В настоящее время достаточно трудно ответить на во­просы: почему эндометриоз развивается у одних женщин и не встречается у других? Почему заболевание по-разному проявляется? Почему тяжелые формы встречаются только у некоторых женщин и почему прослеживается такая слабая корреляционная связь между степенью распространенности заболевания, его типом и тяжестью симптомов?

Существующие гипотезы патогенеза эндометриоза предполагают его формирование и развитие на фоне нарушенных иммунных, молекулярно-генетических и гормональных взаимоотношений в женском организме (рис. 1). Согласно современным представлениям о природе эндометриоза, в качестве ключевых звеньев его патогенеза рассматриваются следующие этапные процессы:

— прикрепление эндометриальных клеток к мезотелиальным клеткам;

— внедрение эндометриальных клеток в мезотелий;

— ангиогенез в эндометриоидных имплантантах;

— пролиферация эктопических эндометриальных клеток;

— вовлечение воспалительных клеток, которые поддерживают развитие имплантантов [3–6, 8, 16, 21].

В настоящее время большинство авторов пришли к единому мнению о мультифакторной теории развития эндометриоза, в контексте которой важнейшая роль принадлежит перитонеальной жидкости (рис. 2) [5]. Из всех компонентов перитонеальной жидкости наибольшее внимание привлекают к себе перитонеальные макрофаги, продуцирующие факторы роста, цитокины и влияющие на брюшину через систему матричных металлопротеиназ (ММП), регулируя процесс эктопического внедрения ткани эндометрия и развития эндометриоза [20].

Многими исследованиями показано, что у женщин с эндометриозом в перитонеальной жидкости нарушен баланс клеток, обеспечивающих локальную резистентность брюшины [5, 15, 20]. Так, отмечается снижение уровня естественных киллеров, повышение содержания интерлейкинов-1, 6, 8 (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), обеспечивающих активацию ангиогенеза, а также повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), который усиливает адгезию стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий на мезотелий, тем самым инициируя имплантацию элементов эндометрия, попавших в брюшную полость [7, 11].

Данные литературы свидетельствуют также о зависимости развития эндометриоидных структур от гормонального статуса. У больных эндометриозом возникают хаотические пиковые выбросы ФСГ и ЛГ, наблюдается снижение базального уровня прогестерона, у многих также выявлены гиперпролактинемия и нарушение андрогенпродуцирующей функции коры надпочечников. Во многих исследованиях подчеркивается важная роль синдрома «неовулировавшего фолликула» и соответственно относительной гиперэстрогении в патогенезе эндометриоза [1, 2, 9, 20]. При этом невероятно интересной, на наш взгляд, представляется способность эндометриоидной гетеротопии синтезировать эстрогены (рис. 3), что в определенной степени объясняет рецидивирующий характер течения заболевания.

Безусловно, эндометриоз — это вызов современной науке. Он до сих пор остается загадкой, несмотря на возрастающее количество публикаций (более 500 в год). Точная распространенность эндометриоза неизвестна. По данным разных авторов [1, 2, 6, 20], он встречается в среднем у 15–50 % женщин репродуктивного возраста. Отсутствие четких данных об истинной частоте эндометриоза объясняется бессимптомным течением заболевания у 12–22 % женщин и, соответственно, трудностями диагностики (рис. 4, 5).

Диагностика эндометриоза требует достаточно высокой квалификации врача и соблюдения определенных этапов.

Этапы диагностики эндометриоза включают:

— клинический осмотр, при котором необходимо обращать внимание на болезненность заднего свода, латеропозицию или ретрофлексию матки, боль при смещении матки и придатков;

— трансвагинальное УЗИ — пожалуй, единственная из широкодоступных неинвазивных методик;

— гистеросальпингографию, которая может быть информативна лишь при глубоком проникновении очагов в миометрий;

— МРТ, что особенно информативно в диагностике аденомиоза и кист;

— определение онкомаркера СА125;

— гистероскопию с гистологическим исследованием тканей;

— лапароскопию с гистологическим исследованием тканей.

При этом необходимо помнить, что единственным методом абсолютной верификации диагноза является гистологическое исследование тканей.

Типичными симптомами эндометриоза принято считать дисменорею, диспаре­унию, бесплодие, тазовые боли, нарушения менструального цикла, наличие объемных образований в малом тазу, а также кишечные и урологические расстройства, связанные с циклом. Некоторыми исследованиями отмечены атипичные симптомы эндометриоза: циклические боли в ногах, боли в ягодицах, гематурия, обструкция уретры, асцит, пневмоторакс, боли в грудной клетке, циклические головные боли и кожные проявления [1, 8, 23].

Иногда дифференциальная диагностика эндометриоза представляется достаточно сложной. Так, кровотечения следует дифференцировать с дисплазией шейки матки, полипами эндоцервикса, эндоцервицитами, дисфункциональными маточными кровотечениями, злокачественными новообразованиями шейки и тела матки, гиперпластическими процессами эндометрия и фибромой матки. Кишечные симптомы — с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, геморроем, парапроктитом. Диспареунию — с хроническим кольпитом, краурозом, лейкоплакией вульвы, нейрогенным мочевым пузырем. Болевой синдром является, пожалуй, наиболее частым проявлением эндометриоидной болезни, а поскольку локализация эндометриоидных гетеротопий может быть разной (рис. 6), то и иррадиация тазовой боли у женщин с эндометриозом также может существенно различаться (табл. 1)

Дифференциальная диа­гностика тазовой боли при эндометриозе сложна. Она предполагает исключение у женщины поствоспалительного синдрома хронической тазовой боли (СХТБ) или просто хронического воспалительного заболевания органов малого таза (ХВЗ). В этих случаях рационально использование карты боли, на которой женщина указывает локализацию своих болевых ощущений (рис. 7) При этом обращают на себя внимание полиморфность болевых ощущений и размах их иррадиации у женщин с эндометриозом, которые к тому же достаточно красочно и драматично характеризуют свои ощущения (рис. 8).

Дифференциальный диа­гноз объемных образований, имеющих сходную эхографическую картину (по данным УЗИ), следует проводить с гематомой желтого тела (рис. 9), туберкулезным абсцессом яичника, доброкачественной зрелой тератомой (дермоидом), муцинозной цистаденомой, гранулезно-клеточной карциномой.

Достаточно сложной остается диагностика аденомиоза, ибо в этих случаях практически невозможно получить гистологическое подтверждение диагноза без нарушения целостности органа. При этом используют критерии как УЗИ, так и МРТ [10].

Диагноз аденомиоза устанавливается при наличии не менее трех из представленных ниже УЗ-критериев:

— наличие кист в миометрии;

— асимметричное утолщение миометрия;

— увеличение матки;

— шаровидная форма матки;

— маленькие эхогенные узлы миометрия без четких контуров;

— боль во время УЗИ матки;

— линейная исчерченность миометрия;

— нечеткие границы соединительной зоны эндо- и миометрия.

В последние десятилетия большие надежды в диагностике аденомиоза возлагаются на МРТ. Диагностика основана на высокоразрешающей способности этого метода в выявлении нарушений структуры различных тканей.

В качестве МРТ-критериев аденомиоза принято рассматривать:

— диффузное или локальное уплощение соединительной зоны (зоны соединения эндо- и миометрия):

а) ³ 12 мм — симптом аденомиоза;

б) £ 8 мм — исключение аденомиоза;

в) при 8–12 мм необходимо учитывать другие критерии;

— нечеткая граница соединительной зоны;

— наличие высоких фокусных сигналов Т2- и Т1-участков (кисты);

— линейная исчерченность [12, 13].

Адекватная диагностика аденомиоза ­черезвычайно важна у пациенток со стертой клинической симптоматикой, в случаях, когда, пожалуй, единственным проявлением заболевания является бесплодие. Согласно ВОЗ, причины бесплодия в процентном соотношении распределяются следующим образом: эндокринные факторы — в 15–30 %, эндометриоз — в 20–30 %, трубно-перитонеальный фактор — в 40–50 %, мужской фактор — в 20–40 %, бесплодие неясного генеза — в 5–10 % случаев. Такой высокий удельный вес эндометриоза в структуре бесплодия объясняется тем, что у данного контингента пациенток активизируется комплекс эндометриально-яичниково-перитонеальных механизмов, приводящих к развитию различных форм бесплодия (рис. 10) [17]. Эти механизмы лежат в основе частых неудачных попыток ЭКО у пациенток с эндометриозом. При этом предполагаемыми причинами, их объясняющими, могут быть наличие спаечного процесса, что затрудняет лапароскопический доступ к яичникам; эмбриотоксический эффект перитонеальной жидкости; повышенная экспрессия перитонеальных цитокинов; сниженный потенциал ооцитов; сниженная экспрессия гена васкулярно-эндотелиального фактора роста, повышение апоптоза фолликула, снижение экспрессии эндометриальных avb3-интегринов и синтетазы оксида азота в эндометрии, имеющих важное значение в процессе имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Сложнейший клубок патологических механизмов, разных у каждой женщины приводит к одной огромной проблеме, имя которой — эндометриоз.

Как избежать подобной участи? Каковы «риски» и «антириски»? Где та жизненная тропа, по которой без­опасно пройти женщине, не рискуя свалиться в «болото эндометриоза»?

Эти загадки будоражат умы ученых не одно десятилетие. Итог не столь утешителен, как хотелось бы. Вопросов больше, чем ответов (табл. 2). Мнения ученых согласуются лишь по некоторым позициям, которые можно определить как факторы риска: раннее менархе, короткий менструальный цикл, малоподвижный образ жизни и принадлежность к белой расе. Существуют также убедительные данные о том, что регулярные занятия спортом и повышенный индекс массы тела снижают риск развития данной па­тологии.

Однако есть общее мнение, и оно доказано сотнями публикаций: гиперэстрогения лежит в основе развития эндометриоза и повышает риск его возникновения [3, 20, 23]. Следовательно, риск заболевания высок у женщин с синдромом относительной эстрогенной доминантности, который клинически характеризуется артериальной гипертензией, отеками, повышенной свертываемостью крови, гиноидным ожирением, аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом, мастодинией, гиперпролиферацией эндометрия и эпителия протоков молочных желез, мигренью, бронхоспазмом.

Также высок риск у женщин с симптомами прогестероновой недостаточности, у которых выявляются немотивированная прибавка массы тела, слабость, снижение либидо, депрессивные состояния, головные боли, боли в суставах, эмоциональная лабильность.

Такому контингенту женщин следует избегать внешних факторов, усугубляющих эстрогенное влияние, к которым относятся:

1) натуральные эстрогены (мясные продукты);

2) синтетические эстрогены (диэтилстилбестрол и др., входящие в состав корма домашнего скота);

3) промышленные продукты;

— пестициды (дихлорид трихлорэтан (ДДТ) и метоксихлор);

— химикаты, применяемые в производстве пластмассы (бифенол А);

— микоэстрогены (вырабатываются грибковой плесенью, содержатся в проросших злаках и продуктах, из них приготовленных);

4) натуральные эстрогены растительного происхождения (фитоэстрогены):

— изофлавоноиды (соя и ее продукты);

— флавоноиды (фрукты и овощи);

— коуместаны (проросшие бобы);

— лигнаны (льняное масло).

Если можно — предупредить! А если уже нельзя?..

Длительное время хирургическое вмешательство являлось единственным видом лечения эндометриоза. И сегодня хирургический метод в комплексном лечении больных эндометриозом остается единственным способом радикальной ликвидации его очагов. На наш взгляд, мнение некоторых клиницистов, приуменьшающих значение хирургических вмешательств в связи с появлением новых терапевтических препаратов, является несостоятельным. Это объясняется тем, что ткань эндометриоидных гетеротопий является постоянным раздражителем для сенсибилизированных базофильных лейкоцитов, в результате чего образуется порочный круг, приводящий к увеличению вероятности распространения очагов эндометриоза. Поэтому в настоящее время признано, что полное хирургическое удаление или уничтожение эндометриоидных гетеротопий патогенетически обоснованно и весьма желательно. Невзирая на использование высокотехнологичных малоинвазивных хирургических методик, актуальность проблемы хирургического лечения эндометриоза не снижается. Сегодня нет такой операции, которая обеспечивала бы полное удаление эндометриоидных очагов, абсолютное отсутствие рецидивов заболевания, ликвидацию болевого синдрома и была бы лишена осложнений.

В связи с этим наряду с хирургическим лечением необходимо лечебное воздействие, направленное на прекращение поступления жизнеспособных клеток эндометрия в брюшную полость, а также на восстановление гормонального и иммунного статуса.

Смягчить, подавить, выключить эстрогенное влияние на эутопический и гетеротопический эндометрий — один из путей гормонального лечения эндометриоза.

Особо важное место занимает своевременно назначенное консервативное лечение аденомиоза как возможной причины бесплодия, учитывая вышеизложенный комплекс факторов, неблагоприятно воздействующих на процесс созревания яйцеклетки, на ее оплодотворение и имплантацию оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий при эндометриозе.

С этой точки зрения вполне обоснованным является назначение как прогестерона, так и его синтетических аналогов. Подавление прогестероном митотической активности клеток эндометрия, по данным различных авторов, достигается за счет снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране, увеличения продукции эстрадиолконвертирующих энзимов, угнетения инкорпорации тимидина клетками эндо- и миометрия и снижения их чувствительности к эстрогенам и андрогенам, воздействия на факторы роста и цитокины эндометрия, а также угнетения матричных металлопротеиназ — ферментов, обеспечивающих процессы ремоделирования в тканях с физиологическим отторжением [14, 22, 23].

Поскольку увеличение воспалительных цитокинов (ИЛ-1) при эндометриозе стимулирует активность ММП, обеспечивая репарацию и рост эндометрия, а повышенный уровень ИЛ-1 в эндометрии активирует ММП и снижает чувствительность к гестагенам, воздействие прогестерона на ММП является чрезвычайно важным [18, 19]. Прогестагены не только угнетают ММП прямым и непрямым действием и предотвращают эктопическую имплантацию эндометриальной ткани, но и обеспечивают стромальную супрессию эндометрия и уменьшают локальную гиперэстрогенемию (рис. 11).

На сегодня арсенал гестагенных препаратов достаточно широк, что обеспечивает возможность индивидуального подхода в выборе препарата, минимизируя возможные побочные эффекты. При этом в качестве лечения бесплодия у женщин с эндометриозом, а также на этапе прегравидарной подготовки у данного контингента пациенток предпочтительнее всего, на наш взгляд, использовать препарат, максимально приближенный по своим свойствам к прогестерону, однако обладающий более выраженным гестагенным действием.

В нашей практике мы широко применяем дидрогестерон, обладающий хорошей переносимостью, выраженным супрессорным действием на гетеротопический эндометрий при отсутствии значительных побочных эффектов (он не влияет на концентрацию факторов свертывания крови и агрегацию тромбоцитов в отличие от некоторых других гестагенных препаратов). Предполагается, что дидрогестерон может влиять на взаимодействие между клетками эндометрия и брюшины в момент имплантации или на более поздних этапах развития эндометриоза. Препарат вызывает атрофию эктопических очагов и ингибирует развитие новых зон эндометриоза, при этом он не приводит к атрофии и не нарушает активность нормального эндометрия в полости матки. В последние годы большинство пациенток с эндометриозом — женщины репродуктивного возраста, заинтересованные в реабилитации репродуктивной функции. Учитывая то, что дидрогестерон не подавляет овуляцию, он особенно показан пациенткам с бесплодием, обусловленным эндометриозом. По данным разных авторов [3, 9, 20], наблюдается полное или частичное исчезновение симптомов заболевания в 71 % случаев. Это совпадает и с результатами нашей клинической практики. Так, при назначении дидрогестерона 120 женщинам с аденомиозом по 30 мг в сутки с 5-го по 25?й день цикла у всех пациенток наблюдалось достоверное снижение степени выраженности альгодисменореи уже через 3 месяца лечения с 14,5 ± 3,1 до
4,0 ± 1,4 балла по среднему числу избранных дескрипторов согласно Мак-Гилловскому опроснику (рис. 12). Кроме того, достоверно уменьшалась средняя длительность менструального кровотечения с 10,7 ± 1,8 дня до 4,8 ± 0,8 дня через 3 месяца (рис. 13). Достаточно высокая клиническая эффективность наблюдалась нами также при применении дидрогестерона у 74 пациенток с ретроцервикальным эндометриозом в аналогичном режиме. Так, среднее число избранных дескрипторов боли по опроснику Мак-Гилла уменьшалось с 16,8 ± 2,4 до 8,4 ± 1,1 балла через 3 месяца приема препарата
(р < 0,05) (рис. 14). Положительная клиническая динамика подтверждалась также и результатами УЗИ: уменьшение количества и размеров очагов спустя 3 месяца приме­нения Дуфастона (рис. 15).

В назначении гормональной терапии в большей степени также нуждаются многие пациентки с полисистемными проявлениями заболевания и в по­слеоперационном периоде при невозможности радикального удаления эндометриоидных гетеротопий. В настоящее время гормональное лечение больных эндометриозом базируется на применении гормономодулирующих препаратов, включая, помимо гестагенов, оральные контрацептивы, антигонадотропины, агонисты Гн-РГ, при этом арсенал гормональных препаратов с каждым годом расширяется.

Таким образом, основополагающим принципом терапии больных с эндометриоидной болезнью является адекватное хирургическое вмешательство с соответствующей гормональной и иммуномодулирующей терапией, направленной на угнетение эндометриоидных очагов и профилактику рецидивов при распространенных формах эндометриоза (рис. 16).

Эндометриоз по-прежнему остается загадкой… Пытливый ум исследователя не удовлетворяют в полной мере ответы на множество вопросов, генерируемых этой масштабной задачей.

Необходимо выделить наиболее перспективные направления в решении проблемы эндометриоидной болезни:

— дальнейшие изыскания в области генетики, эндокринологии, иммунологии и морфологии эндометриоза, которые бы позволили углубиться в патогенез заболевания и кардинально обосновать новые подходы к диагностике, лечению и мониторингу эндометриоидной болезни;

— разработка новых технологических решений и хирургического лечения распространенных форм эндометриоза с использованием различных видов энергии, что обеспечивало бы минимальную травматичность и максимальную точность в применении, в частности, у больных с распространенными формами эндометриоза и вовлечением в процесс смежных органов малого таза и брюшной полости;

— дальнейший поиск оптимальных хирургических и консервативных методов лечения аденомиоза;

— изучение патогенеза и разработка методов лечения тазовых болей при эндометриозе;

— углубление исследований по проблеме перитонеального эндометриоза и бесплодия;

— изучение механизмов онкотрансформации эндометриоидных гетеротопий и разработка методов ее предупреждения.